Single-Use-Systeme in den Life Sciences – eine Win-Win-Situation

Single-Use-Systeme werden immer mehr zum Rückgrat für die Herstellung modernen Biologika. Für bestimmte Anwendungen sind traditionelle Multi-Use-Systeme zwar weiterhin wichtig, die steigende Nachfrage nach personalisierter Medizin, Zell- und Gentherapien sowie die Forderung nach höherer Flexibilität, Effizienz und Kontaminationskontrolle wird die Einführung und das Wachstum von Single-Use-Technologien 2025 und darüber hinaus jedoch kräftig vorantreiben. Single-Use-Technologien sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt und werden anschließend entsorgt. Das vereinfacht den Betrieb und reduziert das Risiko von Kreuzkontaminationen. Die Zukunft wird höchstwahrscheinlich eine Kombination beider Technologien mit sich bringen. In Bezug auf Flexibilität und Geschwindigkeit werden Single-Use-Systeme für viele sich weiterentwickelnde Modalitäten führend sein. Das Wachstum bei der intensivierten kontinuierlichen Verarbeitung in der biopharmazeutischen Herstellung schafft in Verbindung mit den Vorteilen der Single-Use-Technologie eine Nachfrage nach Single-Use-Sensoren mit erwiesenermaßen hoher Leistung für den Langzeiteinsatz.

Zur Erfüllung regulatorischer Anforderungen muss das Messgerät nicht nur für den vorgesehenen Zweck geeignet, sondern vor seinem Einsatz auch kalibriert, kontrolliert und geprüft sein und zudem regelmäßig gewartet werden. Diese Anforderungen gelten für jedes in einer cGMP-Umgebung (current Good Manufacturing Practice) installierte Messgerät unabhängig von seiner Konzeption (Multi-Use- oder Single-Use-Technologie). Die Häufigkeit und die zur Durchführung dieser Prüfungen genutzte Technologie werden üblicherweise durch eine Risikoanalyse ermittelt und hängen von der Kritikalität der Messtelle ab.

Kalibrierverfahren und -prozesse für Multi-Use-Messgeräte sind gut definiert und weltweit in der gesamten Life-Sciences-Industrie anerkannt und eingeführt.

Single-Use-Messgeräte bieten dagegen nicht die gleiche Qualität an Zertifikaten, und die verfügbare Dokumentation ist je nach Gerätetyp und Hersteller unterschiedlich. Die Dokumentation kann teilweise Werkskalibrierzertifikate oder eine allgemeine Herstellerklärung umfassen, in der die erwartete Genauigkeit des Systems angegeben wird. Den Messgeräten sind oft zusätzliche Dokumente mit der Angabe des Kalibrierfaktors beigefügt, der ggf. während der Inbetriebnahme in das Steuerungssystem übertragen werden muss.

Viele Single-Use-Durchflussmessgeräte, die heute auf dem Markt sind, bieten nur sehr begrenzte Selbstdiagnosefunktionen, die dem Benutzer einige Informationen über den Zustand des Geräts bieten. Die meisten liefern jedoch keinen schlüssigen und rückführbaren Nachweis, dass das Messgerät ordnungsgemäß in Betrieb genommen wurde und somit spezifikationsgemäß arbeitet.

Aus Sicht des Bedieners sollte ein „ideales“ Single-Use-Messgerät die folgenden Merkmale aufweisen:

• Nahtlose Integration in eine bestehende digitale Infrastruktur
• PAT (Prozessanalysetechnologie) und Entwicklung von Analysetechnologien, die Hochdurchsatzprozesse oder kontinuierlich arbeitende Prozesssysteme unterstützen
• Bei Auslieferung an den Kunden kalibriert und ohne manuellen Eingriff einsatzbereit
• Kompatibel mit nicht-invasiver Kalibrierung und Integritätsprüfung
• Qualität der Messung gleich oder besser als traditionelle Multi-Use-Sensortechnologie

Im Zuge der Fortschritte bei Therapie- und Diagnoselösungen, DNA-Sequenzierung und Genom-Editierung entwickelt sich die Biotech-Branche rasch weiter und treibt die Nachfrage nach genetischer und regenerativer Medizin an.

Biopharmazeutika wie auf Säugetierzellen basierende rekombinante Proteine sind das am schnellsten wachsende Produktsegment in den modernen Life-Sciences. Die Verfügbarkeit von Zelllinien mit einer hohen Produktivität bis in den zweistelligen Gramm-Bereich pro Liter hat dazu geführt, dass die Produktionsanlagen selbst immer kleiner werden. In Kombination mit den Forderungen aus dem Gesundheitswesen nach wirtschaftlicheren Produktionsprozessen und einer wachsenden Zahl potenzieller Produktkandidaten hat dies dazu beigetragen, dass in den letzten 20 Jahren Multi-Use-Ausrüstung durch Single-Use-Technologie ersetzt wurde. Single-Use-Technologien werden für Biopharmazeutika bereits seit den frühen 1990er Jahren eingesetzt und markieren eine bedeutende Veränderung der Produktionsweisen.

Für die Herstellung mehrerer 100 kg/Jahr an monoklonalen Antikörpern, die oft für einen Nischenmarkt oder für Biosimilars ausreichten, wurden noch vor etwa zehn Jahren mehrere Produktionsläufe mit Edelstahl-Bioreaktoren von 5.000 bis 10.000 Litern oder noch mehr sowie weitere Anlagen in vergleichbarer Größenordnung benötigt. Heute kann die gleiche Menge dagegen schneller und öfter zu niedrigeren Kosten mit wenigen oder sogar nur einem Single-Use-Bioreaktor von 500 bis 2.000 Litern hergestellt werden. Single-Use-Systeme sind mit weniger Vorlaufkosten verbunden als traditionelle Herstellungsverfahren. Dies macht sie zu einer attraktiven Option für viele Unternehmen in der biopharmazeutischen Industrie und insgesamt für die Pharmabranche. Die Kosten für die wiederholte Anschaffung der Einwegkomponenten werden im Allgemeinen durch die Vermeidung von Reinigung/Sterilisation/Validierung sowie des mit Multi-Use-Systemen aus Edelstahl einhergehenden Verlusts an Zeit und Flexibilität mehr als ausgeglichen.

Im präkommerziellen Bereich, d. h. in der vorklinischen und klinischen biopharmazeutischen Herstellung, wird Single-Use- oder Einweg-Ausrüstung inzwischen für mehr als 85 % eingesetzt und zunehmend auch für die Herstellung kommerzieller Produkte eingeführt. Single-Use-Systeme kommen für verschiedene biopharmazeutische Anwendungen wie Zellkulturen, Ernte, Reinigung, Formulierung und Abfüllanlagen zum Einsatz und werden so zu vielseitigen Werkzeugen in dieser Branche.

Zusätzlich zum Aufkommen einer personalisierten Medizin haben Verbesserungen bei Zellkulturprozessen und der wachsende Markt für Biologika das Wachstum der Single-Use-Technologie angekurbelt. Durch die Bemühungen zur Prozessintensivierung wandeln sich Bioprozesse von einem reinen Batch-Verfahren zu einem kontinuierlichen Prozess mit dem Ziel, manuelle Interaktionen mit dem Bediener so weit wie möglich zu reduzieren. Single-Use-Systeme benötigen im Betrieb weniger Energie und Ressourcen als wiederverwendbare Systeme und werden dadurch in der modernen biopharmazeutischen Herstellung noch attraktiver. Diese Umstellung auf einen vollautomatischen Prozess erhöht auch die Nachfrage nach zuverlässiger Instrumentierung.

QbD (Quality by Design) und PAT (Prozessanalysetechnologie) sind zwei miteinander verbundene Ansätze, die in der Biotech-Branche zur Verbesserung von Herstellungsprozessen und Produktqualität angewendet werden. QbD ist eine proaktive Strategie, die Qualitätserwägungen in den gesamten Produktlebenszyklus einbezieht. Bei PAT liegt der Schwerpunkt dagegen auf Echtzeitüberwachung und der Steuerung kritischer Prozessparameter, um eine gleichbleibende Produktqualität sicherzustellen. Im Grunde genommen gibt QbD den Rahmen vor, und PAT stellt die Werkzeuge bereit, um die durch diesen Rahmen gesetzten Ziele zu erreichen.

Aufgrund einer komplexen Weitergabe von Wissen, Informationen und Fähigkeiten ist der Technologietransfer von Forschung und Entwicklung (F&E) bis zu einer cGMP-Produktion im großen Maßstab oft problematisch und ineffizient. Wenn einem Prozessingenieur wichtige Informationen aus früheren Studien fehlen, kann dies im weiteren Verlauf zu erheblichen Verzögerungen führen. Das bedeutet, dass das Produkt später auf den Markt kommt. Um diese Situation zu verbessern, haben die in der International Conference on Harmonization (ICH) vertretenen Regulierungsbehörden und Branchen das Prinzip „Quality by Design“ (QbD) eingeführt. Dies bedeutet, dass die kritischen Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes, CQAs) eines Produkts sowie die kritischen Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPPs), die sich auf die CQAs eines Arzneimittelprodukts auswirken, kontrolliert, gesteuert und während des Herstellungsprozesses innerhalb eines geeigneten Grenzwerts, Bereichs oder einer geeigneten statistischen Verteilung gehalten werden müssen, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen. Die resultierende Produktqualität ist gewährleistet, wenn alle kritischen Produktionsparameter innerhalb eines als Versuchsraum („Design Space“) definierten akzeptablen Bereichs liegen. Wenn ein Prozessparameter als kritisch für die Prozessteuerung (CPP) angesehen wird, ist es von äußerster Wichtigkeit, dass das entsprechende Messgerät über den gesamten Lebenszyklus genaue und zuverlässige Messergebnisse liefert.

Qualitätsrisikomanagement (QRM) gehört inzwischen zu den regulatorischen Erwartungen und ist auch in geschäftlicher Hinsicht sehr sinnvoll. Das Ziel der Risikobeurteilung besteht darin, das Verständnis des Prozesses zu vertiefen und dadurch sichere und wirksame Produkte für die Patienten zu liefern. International anerkannte Organisationen wie die International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) haben Leitliniendokumente zur Unterstützung risikobasierter Konzepte veröffentlicht, z. B. ISPE GAMP® Good Practice Guide: A Risk-Based Approach to Calibration Management (zweite Auflage).

Die gute Nachricht für Single-Use-Anwendungen – zumindest im Hinblick auf das Risikomanagement – lautet, dass die harte Arbeit größtenteils bereits im Multi-Use-Bereich erledigt wurde. Die Herausforderung besteht nun darin, wie dieses Wissen übernommen und auf die Single-Use-Instrumentierung angewendet werden kann.

Risiken treten im gesamten biopharmazeutischen Herstellungsprozess auf – von der Rohstofflieferung über die Herstellung und die Abfüllanlage bis zum abschließenden Vertrieb. Für Evaluierung, Management und Minderung des Risikos in einem Prozess stehen mehrere Beurteilungs-Tools zur Verfügung. Zu den QRM-Verfahren, die zur Ermittlung der Risiken sowie zur Entwicklung von Strategien zu ihrer Minimierung und Kontrolle genutzt werden, gehören Failure Modes and Effects Analysis (FMEA), Fault Tree Analysis (FTA), Preliminary Risk Analysis (PRA), Hazard and Operability Analysis (HAZOP) sowie Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP).

Die Einbeziehung der Sicherheitsparameter in das QRM-Tool ist sehr wichtig, bereitet aber manchmal Probleme. Die Standard-Prozessautomatisierung „von der Stange“ liefert nicht immer die erforderlichen Parameter und Informationen. Prozessinstrumente, die speziell für die Gewährleistung der höchsten funktionalen Sicherheit konzipiert wurden (z. B. entwickelt nach IEC 61508), sind für kritische Anwendungen am besten geeignet. Ergebnisse und detaillierte Informationen über das Sicherheitskonzept wie beispielsweise FMEDA-Daten (Failure Modes Effects and Diagnostic Analysis) sind beim Messgerätehersteller ohne Weiteres verfügbar und können als direkte QRM-Eingangsdaten für Berechnungen zur Risikominderung verwendet werden.

Messgeräte müssen vor ihrer Verwendung (Werkskalibrierung und Inbetriebnahme vor Ort) sowie im Rahmen wiederkehrender Wartungsintervalle regelmäßig geprüft werden. Diese Prüfungen können mittels Durchführung entsprechender Nasskalibrierungen und/oder durch Nutzung integrierter Verifizierungsfunktionen (z. B. Heartbeat Technology) erfolgen.

Die Kalibrierung eines Instruments, beispielswiese eines Durchflussmessgerätes, ist die Ermittlung und Dokumentation des Unterschieds zwischen dem angezeigten Wert und dem wahren Wert eines Primärfluids (Messgröße) ohne technischen Eingriff. Die messtechnische Rückführbarkeit wird durch einen formellen Vergleich mit einem Bezugsnormal erreicht, das sich auf nationale oder internationale Normen bezieht. Erkannte Abweichungen zwischen dem angezeigten Wert und dem tatsächlich gemessenen Referenzwert können nach der Kalibrierung korrigiert werden, indem der Kalibrierfaktor entsprechend eingestellt wird. Ein Kalibrierprotokoll wird angefertigt, um die Befunde zu dokumentieren und für mögliche Audits in den Akten festzuhalten.

Eine Verifizierung dient der Bestätigung, dass ein Messgerät noch innerhalb der Grenzen der akzeptablen Leistung und Spezifikation arbeitet. Oft wird damit verifiziert und bestätigt, dass die letzte (Nass-) Kalibrierung des Messgeräts weiterhin gültig ist. Die Anforderungen an messtechnische Rückführbarkeit und Dokumentation sind gleich wie bei einer Kalibrierung, siehe das obige Kapitel.

Multi-Use-Instrumente bestehen üblicherweise aus einer vollständigen vorgefertigten Baugruppe, die im Werk kalibriert werden kann. Ein Multi-Use-Durchflussmessgerät besitzt beispielsweise einen Sensor (z. B. Coriolis), Elektronik (einschließlich eines Analog-Digital-Wandlers) und einen Messumformer (der die Rohdaten des Signals in ein digitales Signal für die Integration in andere Systeme umwandelt). Dies alles ist im gleichen Gehäuse untergegracht, das in die Prozessleitung eingebaut ist.

Bei Single-Use-Systemen können durch die Trennung des Sensorelements vom Messsystem und die Wiederverwendung der Elektronik die Kosten im Vergleich zur Entsorgung des gesamten Messsystems drastisch senken gesenkt werden. Ein Single-Use-Durchflussmessgerät beseht deshalb üblicherweise aus den folgenden Elementen:

• a) Einer nicht prozessberührenden, wiederverwendbaren Basiseinheit, die fest installiert ist
• b) Einer prozessberührenden Einwegkomponente (Messrohr)

Beide Komponenten (Einweg und Basiseinheit) werden unabhängig voneinander hergestellt, daher ist eine (kombinierte) Werkskalibrierung nicht möglich. Diese beiden Komponenten werden erst bei der Inbetriebnahme vor Ort zum ersten Mal zusammengebaut. Im Vergleich zur traditionellen Technologie bedeutet dieser Ansatz jedoch einen Paradigmenwechsel für die Herangehensweise des Benutzers an die Kalibrierung.

Aufgrund der Sterilgrenze des Durchflusspfads ist die vor Ort durchgeführte Nasskalibrierung eines installierten Single-Use-Durchflussmessgeräts (Basiseinheit und Einwegteil) normalerweise nicht möglich oder aus praktischen Gründen nicht sinnvoll. Dies führt heute zu einer Situation, in der viele in einer cGMP-Umgebung installierte Single-Use-Instrumente die an die Kalibrierung gestellten Anforderungen gemäß FDA 21 CFR Abschnitt 820.72 und ISO 9001:2015 (Abschnitt 7.1.5/7.1.5.2a) nicht erfüllen.

Heute entspricht es der gängigen Praxis, ein Durchflussmessgerät als Teil einer Single-Use-Durchflussarmatur in einem Biotech-Prozess zu installieren, ohne dessen Eignung vor der Verwendung zu überprüfen. Da Nasskalibrierungen vor Ort nicht durchführbar sind, verlässt sich der Benutzer einfach darauf, dass sich das Messgerät erwartungsgemäß so verhält, wie in den technischen Daten des Herstellers angegeben. Daher ist es wenig überraschend, dass viele Anlagen unter ungenauen Messwerten infolge nicht erkannter Defekte oder durch den Bediener verursachter Fehler leiden, beispielsweise durch Eingabe eines falschen Kalibrierfaktors in das System.

Single-Use-Ausrüstung durchläuft normalerweise einen Sterilisierungsschritt zwischen Werkskalibrierung und Inbetriebnahme. Bei bestimmten Instrumententypen kann dadurch auch ihre Genauigkeit beeinträchtigt werden. Solche Einflüsse bleiben oft unerkannt, wenn das Messgerät bei der Inbetriebnahme vor Ort nicht ordnungsgemäß geprüft wird.

Zu den bewährten Alternativen gehören derzeit die folgenden drei Ansätze. Jede Methode ist mit Nachteilen verbunden und kann, wenn sie einzeln angewendet wird, cGMP- und branchenspezifische Anforderungen nicht erfüllen:

• a) Herstellung eines Sensorelements mit so engen Toleranzen, dass es nach dem Anschluss an die Elektronik mit einer Genauigkeit innerhalb der Produktspezifikationen misst.
• b) Ermittlung der individuellen Kalibrierdaten während der Herstellung (Werkskalibrierung) und Hochladen dieser Daten in die Elektronik der Basiseinheit vor dem Start der Charge.
• c) Prüfen einer Sensor- oder Messgerätekombination unmittelbar vor dem Gebrauch während der Inbetriebnahme vor Ort.

Die folgende Tabelle zeigt, dass eine Kombination der Technologien und Verfahren die Leistung erheblich verbessern und für die Einhaltung der Vorschriften sorgen kann.