Regeling chemische reactie: tools voor geautomatiseerde procesmonitoring en -regeling

Het eindpunt van een chemische reactie is een kritische procesparameter voor de veiligheid, productkwaliteit en de efficiëntie van de installatie. Bij een reactie die doorloopt tot voorbij dit eindpunt ontstaat het risico van het vormen van instabiele of reactieve bijproducten, ontstaat onnodig energieverbruik en vermindert de efficiëntie van de installatie. Bij een reactie die te vroeg stopt ontstaat het risico voor een lagere productopbrengst waardoor meer batches nodig worden om de gewenste jaarproductie te realiseren. Daarom moet het eindpunt van de reactie nauwkeurig worden gecontroleerd. Maar zelfs een goed gekarakteriseerde reactie heeft kleine verschillen tussen de batches voor wat betreft het eindpunt omdat de reactie kan worden beïnvloed door de kwaliteit van het toegevoerde materiaal, veranderingen in de omgevingsdruk en -temperatuur en de katalystatorkwaliteit. Ondanks de dynamische omstandigheden die elke batchreactie beïnvloeden, worden de meeste reactie-eindpunten niet in real-time gemeten. In plaats daarvan, wordt het eindpunt gebaseerd op tijdprotocollen, massabalansmodellen of offline-metingen. Deze traditionele benaderingen leveren slechts late beslissingsmogelijkheden op, nadat het chemisch proces is afgerond. Process Analytical Technology (PAT) tools zijn een alternatief voor de traditionele benaderingen die realtime informatie opleveren, de mogelijkheid om automatiseringsplatforms te integreren en te voorzien in 24/7 handsfree metingen.

Een artikel uit 2025 over PAT door Esmonde-White en Uerpmann behandelde de geschiedenis van de analyse binnen de chemische industrie. Process Analytical Chemistry (PAC) werd geïntroduceerd in de jaren 80 met het gebruik van proces infrarood (IR), proces nabij-infrarood (NIR en de inline gaschromatografie (GC). Rond 2011, werden de PAC tools uitgebreid met microanalytische systemen, monsternamesystemen, massaspectronomie (MS), flowinjectie-analyse, proces Raman-spectroscopie en proceschemometrie . PAC-concepten werden aangenomen door de farmaceutische industrie als Process Analytical Technology (PAT) in 2004 als framework voor het bevorderen van innovatie binnen de farmaceutische productie.

PAT-oplossingen zijn bedoeld voor het beter begrijpen van biologische en chemische processen met als doel het beheersten van de kwaliteit in alle fasen van de productfabricage en het realiseren van "Quality by Design" (QbD). Een belangrijke doelstelling van PAT-implementatie is het bevorderen van realtime vrijgave van producten voor het reduceren van de doorlooptijd en de productkosten. Dit framework is bedoeld om de fabricage om te vormen naar een risico-gebaseerde benadering waarbij "kwaliteit moet zijn ingebouwd in een product met een grondig begrip van het product en het proces waarmee het is ontwikkeld en wordt vervaardigd samen met kennis van de bijbehorende risico's bij het fabriceren van het product en hoe deze risico's het beste kunnen worden beperkt." De farmaceutische industrie heeft het PAT-framework geaccepteerd, waarmee het gebied van inline-analyse een impuls vooruit heeft gekregen met Quality by Design (QbD), en Industry 4.0-concepten die bewezen hebben de time-to-market te verkorten en de robuustheid van de fabricage te verbeteren. Van ontwikkelingen op het gebied van PAT en QbD kan de chemische industrie profiteren, met name omdat de industrie de inline-analyses opnieuw beoordeelt, geautomatiseerde regelstrategieën van de installaties toepast en zich richt op maximale installatie-efficiëntie.

Het is belangrijk dat PAT wordt gezien als een toolbox omdat er niet één enkele meting bestaat die de behoeften van elk batch-unitproces afdekt. Een verscheidenheid van analyzers en sensoren vormen de tools van PAT en deze kunnen worden geïnstalleerd op locaties zoals laboratoria, at-line of inline. Met name bij inline-toepassingen, omvat de analyse fysische procesparameters en chemische procesparameters. Fysische parameters zoals doorstroming, niveau, druk en temperatuur geven de noodzakelijke informatie over het fysieke bedrijf van het proces. Kleur, pH, geleidbaarheid, troebelheid, dichtheid en viscositeit geven niet-specifieke informatie over de chemische samenstelling van het monster. Analyzers completteren de fysische en niet-specifieke metingen. Inline chromatografie, trillingsspectroscopie of optische analyzers geven specifieke chemische informatie waarmeer fysische of chemische eigenschappen kunnen worden afgeleid. Trillingsspectroscopie omvat nabij-infrarood (NIR), infrarood (IR) en Raman-spectroscopie. Deze technieken kunnen de chemische samenstelling en de moleculaire structuur van een monster. Deze zijn over het algemeen niet-destructief en kunnen worden geïnstalleerd in uiteenlopende laboratorium- of procesomgevingen. Het assortiment PAT-tools maakt een “fit for purpose”-benadering mogelijk voor de procesmeting van de meeste chemische reacties en de processtappen na de reactie, waarbij horen:

• Fysieke parameters die informatie geven over de toestand van het proces inclusief doorstroming, niveau, druk en temperatuur
• Niet-specifieke chemische parameters zoals dichtheid, viscositeit, pH en geleidbaarheid als chemische eigenschappen van bulkmateriaal
• Specifieke chemische informatie over meerdere componenten via spectroscopische analyzers zoals Raman, infrarood (IR), of absorptiespectroscopie

Wanneer het reactieverloop met name wordt bevestigd via handmatige monstername en off-line laboratoriumanalyse, gaat het proces door terwijl teams wachten op de resultaten of operators verlengen de batch gewoon voor de zekerheid. Dit veroorzaakt langere productiecycli, een lagere bezettingsgraad en meer variabiliteit.

Wat "Reactiecontrole" inhoudt in de praktijk:

• Eindpuntdetectie: stoppen/afremmen op het juiste moment om vroegtijdige stops, te lange processen of een uit de hand lopende reactie te voorkomen
• Trend reactieverloop: conversietraject volgen gedurende de batch
• Detectie afwijkingen: drift ten opzichte van het verwachte gedrag vroeg genoeg herkennen om te kunnen corrigeren

Realtime metingen maken de informatie over het verloop van de reactie nauwkeuriger en stellen de gebruiker in staat om het proces dynamisch te regelen of procesafwijkingen te corrigeren. Daarom hebben inline-metingen binnen de chemische industrie de voorkeur voor het monitoren en beheersen van het reactie-eindpunt. Twee voorbeelden van Coriolis-flowmeters en spectroscopie laten de breedte, de verschillende specifieke eigenschappen en de veelzijdigheid zien van inline-PAT-tools voor het monitoren van het reactie-eindpunt..

De beweging van een vloeistof door een leiding is afhankelijk van de vloeistofeigenschappen viscositeit, dichtheid, oppervlaktespanning en smerend vermogen. Coriolis-flowmeters worden veel toegepast voor het meten van massaflow in Newtoniaanse vloeistoffen zoals benzine, alcohol, vruchtensap of vloeibare chemicaliën en in niet-Newtoniaanse vloeistoffen zoals ketchup of yoghurt. Het meetprincipe van een Coriolis-flowmeter is gebaseerd op de roterende beweging van een vloeistof in een meetbuis en de resulterende resonantie van de buis met stromende vloeistof zal veranderen afhankelijk van de eigenschappen van de vloeistof. Veranderingen van de resonantiefrequentie geven de veranderingen aan van de dichtheid en veranderingen in de energie die nodig is om de buis in trilling te houden geven veranderingen in de viscositeit aan. Gedurende een chemische reactie verandert het medium van dichtheid en/of viscositeit ten opzichte van het startpunt van de reactie. Op het eindpunt van de reactie, zullen de dichtheid en/of viscositeit een stabiele toestand hebben bereikt en die stabiele toestand is een mogelijke indicatie dat de reactie tot stilstand is gekomen of is afgerond.

De vloeistofeigenschappen viscositeit of dichtheid kunnen een niet-specifieke indicatie zijn dat een chemische reactie tot stilstand is gekomen of is afgerond. De time-lapse-meting geeft een snel trendoverzicht van de vloeistofeigenschappen van de reactievloeistof. Onverwachte en snelle veranderingen van de vloeistofeigenschappen kunnen een realtime indicatie zijn van een procesafwijking terwijl de reactie plaatsvindt. Stilstaande waarden kunnen het einde van de reactie of een tot stilstand gekomen reactie aangeven. Afbeelding 1 toont een voorbeeld van een transesterificatie van biodiesel waarbij online-monitoring met een Coriolis-flowmeter het eindpunt van de reactie constateerde na slechts 15 minuten. Ter vergelijking, in de literatuur wordt voor het off-line bepalen van het eindpunt uitgegaan van 30 minuten, met reactietijden die vaak aanmerkelijk langer zijn. Deze resultaten suggereren dat inline-dichtheidsmeting kan helpen om reactietijden te reduceren en snellen procesbeslissingen mogelijk te maken.

Viscositeit kan aanvullende informatie geven wanneer veranderingen in materiaalgedrag relevant zijn voor de kwaliteit. Echter de interpretatie van de viscositeit hangt sterk af van de reologie van de vloeistof en de vergelijkbaarheid met laboratoriummethoden. Inline-viscositeit wordt vaak gebruikt voor trendanalyse en herhaalbaarheidsdoeleinden in niet-Newtoniaanse vloeistoffen omdat er meetuitdagingen bestaan die "laboratoriumgelijkwaardigheid" in de weg staan.

In de context van chemische batches, wordt continue dichtheids- of viscositeitsmeting het meest eenvoudig gerealiseerd met een Coriolis-massaflowmeter die in een zijstroom wordt geïnstalleerd. Zijstromen, of circulatiestromen, worden algemeen gebruikt in de chemische industrie als eenvoudige en veilige manier om monsters te verzamelen voor laboratoriumanalyse zonder dat de reactor hoeft te worden geopend.

Raman-spectroscopie meet een chemische vingerafdruk van een monster en kan, in een chemische reactie, zowel de reactanten als producten tegelijkertijd meten.

Raman-spectroscopie is van nut bij drie belangrijke industriële doelstellingen: kwalitatieve (identificatie), kwantificatie (hoe veel) en het monitoren en controleren van veranderingen. Voor kwalitatieve doeleinden, kan moleculaire spectroscopie de chemische samenstelling van een materiaal en de moleculaire structuur bepalen. De identificatietoepassing van moleculaire spectroscopie wordt breed toegepast voor het meten van de samenstelling van vaste stoffen, vloeistoffen of gasvormig materiaal voor:

• Begrijpen van meerdere aspecten van een complex materiaal
• Begrijpen van de polymere structuur zoals cis- of trans-isomerisatie
• Identificeren van contaminaties in een mengsel

Voor de kwantificatie, kan moleculaire spectroscopie informatie geven over de concentratie van enkele of meerdere componenten of de verhouding van deze componenten. De kwantificatiemogelijkheden kunnen worden gebruikt voor het monitoren van een proces, wat met name nuttig is voor het bepalen wanneer een processtap moet worden beëindigd of wanneer meer ingrediënten moeten worden toegevoerd aan een lang lopend proces. Kwantificatie via moleculaire spectografie kan worden toegepast voor vaste stoffen, vloeistoffen en gassen. Enkele voorbeelden van kwantificatie of monitoren van veranderingen via moleculaire spectroscopie omvatten:

• Meten van voeding en bijproducten
• Monitoren van de relatieve hoeveelheid startmateriaal en eindmateriaal in een chemische reactie. Afbeelding 2 toont een industrieel voorbeeld waarbij op Raman gebaseerde bepaling van het eindpunt 2 uur reactietijd bespaarde in vergelijking met off-line HPLC.

Tenslotte kan monitoren van de kwantificatie en de verandering tot toepassingen op het gebied van procesbesturing leiden. Enkele voorbeelden van procesbesturingstoepassingen zijn:

• Integratie van meervoudige analyse voor begrip en monitoren van verschillende componenten in een mengsel
• Geautomatiseerde timing voor het toevoegen van nieuw materiaalmedium
• Stoppen van een processtop gebaseerd op de hoeveelheid of kwaliteit van het gevormde product

Raman-spectroscopie kan direct worden geïnstalleerd in een reactor, een zijstroom, een at-line controlekamer of een laboratorium. Vergeleken met andere spectroscopieanalyzers, biedt Raman-spectroscopie een aantal unieke voordelen, inclusief de mogelijkheid voor het meten in waterige media zonder een gedefinieerde weglengte, relatieve ongevoeligheid voor deeltjesgrootte en compatibiliteit met vaste stoffen, vloeistoffen, gassen of troebele media.

Het selecteren van een PAT-tool voor reactiemetingen is een proces van meerdere stappen dat begint in een laboratorium. Analytische ontwikkeling is een belangrijk deel van de ontwikkeling van een nieuw chemisch proces, en vindt gelijktijdig plaats met de procesontwikkeling. Deze twee ontwikkelingsactiviteiten zijn iteratief en worden uitgevoerd door een multidisciplinair team van procesengineers, chemici en analytische chemici. Het begrijpen van de toepassingsbehoeften en de benodigde specificiteit en precisie is de eerste stap van PAT-selectie. Een voorbeeld van een toepassingsbehoefte bij de chemische reactiemonitoring is te weten of een reactie stilstaat en een extra charge katalysator of reactant nodig is, met een nauwkeurige meting van de reactor tot 0,3%. Een ander voorbeeld van een toepassingsbehoefte is of de batch afwijkt van het "gouden batch"-verloop binnen drie minuten.

De volgende stap is te bepalen welke mogelijke PAT kan voldoen aan de toepassingsbehoefte. Het beoordelen van mogelijke PAT-tools wordt uitgevoerd op verschillende niveaus. De eerste testen vinden in het laboratorium plaats op kleine schaal onder nauwkeurig gecontroleerde omstandigheden en de kandidaat PAT-analyses worden vergeleken met referentiemetingen zoals titratie, hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC) of GC om te bepalen of het signaal correleert met het reactieverloop, procesverstoringen of veranderingen in de omgevingsomstandigheden.

Veelbelovende analyses op laboratoriumschaal worden toegepast in een pilottest voor schaalvergroting en vervolgens in de installatie als test. Wanneer elk van deze stappen succesvol is, wordt PAT geïntegreerd voor de productie in de installatie. Deze "laboratorium naar proces" procedure wordt gebruikt voor alle PAT omdat het van gelang is te begrijpen hoe het PAT-signaal overeenkomt met kritische procesparameters en of de PAT correct opschaalt bij de weg van laboratorium naar productie. De benodigde inspanningen voor PAT-ontwikkeling, kalibratie en onderhoud zijn aanvullende overwegingen bij het selecteren van een PAT, die inzicht geven in de geschiktheid binnen de operationele context.

Hierna worden enkele belangrijke aspecten bij het kiezen van een PAT getoond. Een PAT-strategie kan één of meerdere analyses omvatten in één processtap om zowel een snelle trendanalyse van de chemische samenstelling voor snelle meting te verkrijgen als een zeer specifieke vingerafdruk van kritische chemische componenten. Deze hybride benadering zorgt voor een meervoudige beschrijving van het proces en biedt dan ook de meeste voordelen. Met een hybride PAT-benadering, wordt de data niet alleen realtime gebruikt om de consistentie tussen batch te waarborgen en afwijkende processen in realtime te corrigeren, maar ook voor het oplossen van problemen wanneer een procesafwijking is geconstateerd na de reactie.

1. FDA: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [fda.gov].
2. Spectroscopy Online: Process Analytical Technology (PAT) Model Lifecycle Management [spectrosco...online.com].
3. Esmonde-White, KA and Uerpmann, C; Process Analytical Technology and the Role of Raman Spectroscopy, Chemical Engineering, 2025, Vol 132, Issue 9, p40.
4. R.J. Hart, N.I. Pedge, A.R. Steven, K. Sutcliffe. “In situ Monitoring of a Heterogeneous Etherification Reaction Using Quantitative Raman Spectroscopy”. Org. Process Res. Dev. 2015. 19(1): 196–202. 10.1021/op500027w.