Gebruik PAT om CMC in de farmacie te versnellen

Farmaceutische fabrikanten staan onder toenemende druk om geneesmiddelen sneller op de markt te brengen zonder dat dit ten koste gaat van de kwaliteit of de naleving van de regelgeving. Toch duurt de ontwikkeling van een geneesmiddel vaak lang door een inefficiënte, reactieve strategie voor kwaliteitscontrole en door trage procesontwikkelingscycli.

Dit kan onder andere het volgende tot gevolg hebben:

• klinische proeven duren langer
• risico op mislukte batches wordt groter
• wettelijke goedkeuringen laten langer op zich wachten
• operationele kosten worden hoger

Voor procesontwikkelingsengineers en wetenschappers die verantwoordelijk zijn voor het ontwerpen en opschalen van betrouwbare productieprocessen, is dit een grote uitdaging.

Zonder continu inzicht in kritieke kwaliteitskenmerken (CQA's) en kritische procesparameters (CPP's) zijn teams gedwongen terug te vallen op tests achteraf en corrigerende maatregelen, een aanpak die steeds minder aansluit bij de hedendaagse verwachtingen op het gebied van Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) ofwel Chemie, Productie en Kwaliteitscontrole.

Procesanalytische technologie (PAT) biedt een alternatief door analytische intelligentie rechtstreeks in de productieprocessen te integreren. PAT ondersteunt de volledige CMC-levenscyclus, van de vroege procesontwikkeling tot en met de commerciële productie, waardoor een proactieve kwaliteitscontrole en een snellere opschaling mogelijk worden.

PAT is een door de FDA vastgesteld raamwerk dat realtime monitoring en regeling van farmaceutische productieprocessen mogelijk maakt door kritieke procesparameters en kritieke kwaliteitskenmerken tijdig te meten. In plaats van uitsluitend te vertrouwen op eindproducttests, integreert PAT geautomatiseerde analysetools rechtstreeks in het proces, waardoor een continue monitoring en een beter inzicht in het proces mogelijk worden.

PAT combineert doorgaans:

• Inline- en at-line-analysetechnologieën (zoals Raman-spectroscopie en nabij-infraroodspectroscopie)
• Geavanceerde sensoren voor belangrijke procesvariabelen
• Multivariate gegevensanalyse en modellering
• Geautomatiseerde feedbackregeling

Voor CMC-teams zorgt PAT voor een beter begrip van de processen, ondersteunt het Quality by Design (QbD) en maakt Real‑Time Release Testing (RTRT) mogelijk, wat bijdraagt aan een snellere en beter voorspelbare ontwikkeling van geneesmiddelen.

Traditionele productieprocessen in de farmaceutische industrie zijn nog steeds sterk afhankelijk van offline analytische tests die na de productie worden uitgevoerd. Hoewel deze aanpak in het verleden heeft bijgedragen aan de naleving van de regelgeving, leidt deze tot structurele inefficiënties die de ontwikkeling en marktintroductie aanzienlijk kunnen vertragen.

Wanneer de kwaliteit pas aan het einde van een batch wordt gecontroleerd, kunnen afwijkingen te laat worden ontdekt om nog te kunnen worden gecorrigeerd.

Het gevolg is vaak dat hele batches worden afgekeurd, dat er kostbare herstelwerkzaamheden nodig zijn of dat er langdurig onderzoek moet worden gedaan.

• Fouten in batches als gevolg van het te laat ontdekken van procesafwijkingen
• Lange doorlooptijden als gevolg van kwaliteitscontroles in het laboratorium
• Vertragingen bij de regelgevende instanties als gevolg van een gebrekkig begrip van de processen
• Hogere operationele kosten en inefficiënt gebruik van middelen

Binnen CMC-activiteiten, waar consistentie en naleving van de regelgeving van essentieel belang zijn, lopen deze risico's snel op. Toezichthouders verwachten steeds vaker dat fabrikanten blijk geven van gedegen proceskennis. Zonder realtime inzicht in de relaties tussen CPP en CQA wordt de beoordeling door de toezichthouder complexer en tijdrovender.

Trage feedbacklussen maken procesoptimalisatie bovendien moeilijker, technologieoverdracht onzekerder en opschaling gevoeliger voor onverwachte vertragingen.

Voor veel farmaceutische projecten vormt de overgang van laboratoriumschaal naar commerciële schaal het moment waarop de grootste onzekerheid heerst. Processen die op kleine schaal goed functioneren, kunnen zich in grotere, meer starre productieomgevingen heel anders gedragen.

Veelvoorkomende uitdagingen bij opschalingen zijn onder meer:

• Procesvariabiliteit die optreedt bij grotere volumes
• Beperkt inzicht in kritieke parameters
• Lastige technologieoverdracht tussen vestigingen
• Verhoogd risico op mislukte productiebatches tijdens de commerciële opstartfase

Zonder een grondig begrip van het proces kan opschaling in een laat stadium van de ontwikkeling tot kostbare vertragingen leiden. PAT pakt dit risico rechtstreeks aan door continu en in realtime inzicht te bieden in het procesgedrag op verschillende schaalniveaus. Door tijdens de ontwikkeling en overdracht zicht te houden op de CQA's en CPP's, kunnen fabrikanten zorgen voor een beter voorspelbare opschaling en een soepelere technologieoverdracht.

PAT verandert kwaliteitscontrole van een reactief proces in een proactief, continu proces. Door geavanceerde analyses rechtstreeks in productieprocessen te integreren, worden realtime inzichten verkregen die snellere en beter onderbouwde besluitvorming mogelijk maken gedurende de gehele productlevenscyclus.

Een van de meest directe voordelen van PAT wat betreft de tijd die nodig is om een product op de markt te brengen, is de mogelijkheid om Real‑Time Release Testing uit te voeren, waardoor fabrikanten de productkwaliteit tijdens de productie kunnen controleren in plaats van te moeten wachten op laboratoriumresultaten na afloop van de productie.

• Onmiddellijke of vrijwel onmiddellijke productlancering
• Kortere wachttijden per batch
• Het wegwerken van knelpunten in de kwaliteitscontrole (QC)
• Snellere voorraadomzet

Door CQA's continu te monitoren en in voorspellende modellen te verwerken, kunnen fabrikanten in realtime met vertrouwen beslissingen nemen over het vrijgeven van producten.

PAT vormt een essentiële basis voor continue productie, zowel bij de productie van kleine moleculen als bij de productie van biologische geneesmiddelen. Inline-analysetools bieden het continue inzicht in het proces dat nodig is om de controle te behouden over geïntegreerde processtappen.

Zo kunnen de Raman-analyzers van Endress+Hauser in realtime diverse concentraties van voedingsstoffen en metabolieten in bioreactoren meten, waardoor een dynamische optimalisatie van de celkweek- en fermentatieomstandigheden mogelijk wordt.

• Kortere ontwikkelingscycli
• Snellere en betrouwbaardere opschaling
• Minder procesvariabiliteit
• Verbeterde flexibiliteit in de productie

Door PAT ondersteunde continue processen maken ook flexibelere regelingsstrategieën mogelijk, waardoor de betrouwbaarheid tijdens technologieoverdracht en marktintroductie wordt verbeterd.

Procesontwikkeling verloopt vaak stapsgewijs en is gegevensintensief. PAT-tools genereren gegevens van hoge kwaliteit die een beter inzicht bieden in het procesgedrag.

• Sneller de optimale werkbereiken bepalen
• De ontwerpruimte met meer zekerheid bepalen
• De onderliggende oorzaken van variabiliteit vroegtijdig opsporen
• De technologieoverdracht naar commerciële locaties stroomlijnen

Voor fabrikanten van biologische geneesmiddelen, waar celkweeksystemen uiterst gevoelig zijn, kan realtime analytische feedback de ontwikkelingstijd aanzienlijk verkorten en tegelijkertijd de risico's bij het opschalen verminderen.

Voor fabrikanten in de life sciences-industrie biedt PAT zowel operationele als strategische voordelen gedurende de gehele CMC-levenscyclus.

• Kortere productietijden
• Minder mislukte productiebatches
• Een snellere marktintroductie van nieuwe producten
• Grotere procesbetrouwbaarheid en voorspelbaarheid
• Minder risico bij technologieoverdracht
• Meer vertrouwen bij regelgevende instanties

Uit industrieonderzoeken blijkt keer op keer dat organisaties die PAT implementeren hun producten sneller op de markt brengen en tegelijkertijd de productkwaliteit en naleving van de regelgeving verbeteren.

Ondanks de voordelen is PAT nog geen plug-and-play-technologie. Voor een succesvolle implementatie is afstemming tussen verschillende afdelingen nodig, namelijk tussen de teams voor procesontwikkeling, analytische wetenschap, automatisering en regelgeving.

• PAT vroeg in het ontwikkelingsproces integreren
• CPP's en CQA's duidelijk definiëren
• Robuuste multivariate modellen ontwikkelen
• Voor een naadloze gegevensintegratie in regelsystemen zorgen
• Voor samenwerking zorgen tussen ontwikkeling, productie en kwaliteitscontrole

Organisaties die PAT als een aanvulling in een laat stadium beschouwen, hebben vaak moeite om de volledige waarde ervan te benutten. Door de PAT-principes in een vroeg stadium toe te passen, ontstaan processen die van nature beter schaalbaar, beter beheersbaar en beter geschikt zijn voor inspectie.

Om PAT effectief te implementeren, is diepgaande expertise vereist op het gebied van zowel analytische instrumentatie als farmaceutische productieomgevingen. De keuze van instrumenten, de robuustheid van modellen en de gegevensintegriteit zijn bepalend voor een betrouwbare werking in overeenstemming met cGMP-voorschriften.

Ontwikkelingen op het gebied van inline-spectroscopie, zoals Raman-spectroscopie, dragen ertoe bij dat de toepassing van PAT gedurende de gehele levenscyclus van biofarmaceutische producten een nieuwe vorm krijgt. Moderne, op Raman gebaseerde methoden bieden uitgebreide, realtime inzichten in cruciale kwaliteitskenmerken, wat leidt tot een beter begrip van processen en proactievere beheersstrategieën.

Door een continue, niet-destructieve monitoring van belangrijke parameters mogelijk te maken, dragen inline-Raman-technieken ertoe bij dat de kwaliteitsborging naar een vroeger stadium in het proces wordt verplaatst. Dit vermindert de afhankelijkheid van offline testen, versterkt Quality by Design-initiatieven en draagt bij aan een beter voorspelbare opschaling en technologieoverdracht, van de ontwikkelingsfase tot en met de commerciële productie.

Endress+Hauser draagt bij aan deze ontwikkeling door de mogelijkheden op het gebied van inline-metingen verder te verbeteren, waardoor processen in realtime kunnen worden begrepen en geregeld. Het assortiment geavanceerde analyse-instrumenten en realtime monitoringsystemen is speciaal ontworpen om u te helpen:

• Vanaf dag één kwaliteit in uw productieproces in te bouwen
• Opschaling en technologieoverdracht te versnellen
• Voor te blijven op verwachtingen van regelgevende instanties
• Afval, kosten en de tijd tot de marktintroductie te verminderen