Van lab naar markt: het strategische voordeel van schaalbaarheid
Of u nu een groot biofarmaceutisch bedrijf bent of een beginnend bedrijf, de mogelijkheid om uw processen effectief op te schalen kan het verschil maken voor commercieel succes.
De farmaceutische industrie ontwikkelt zich in hoog tempo
Macro- en micro-economische krachten zorgen voor een versnelling van wetenschappelijke doorbraken, terwijl bedrijven onder druk staan om aandeelhouderswaarde te creëren en nieuwe biologische geneesmiddelen op de markt te brengen. Krachtige behandelmethoden, zoals GLP-1-agonisten tegen obesitas, immuno-oncologische geneesmiddelen en cel- en gentherapieën (CGT), leggen de lat steeds hoger wat betreft snelheid, betrouwbaarheid en naleving.
Voor veel teams is het een race om zo snel mogelijk aan de Good Manufacturing Practice (GMP) te voldoen. Maar het ontwikkelen van een veelbelovend bioproces in het laboratorium is niet hetzelfde als het op grote schaal produceren ervan – op een consistente, veilige en winstgevende manier – waarbij aan de GMP-eisen wordt voldaan.
Nauwkeurigheid is van cruciaal belang bij de productie van actieve farmaceutische ingrediënten (API's): zelfs kleine afwijkingen die tijdens het opschalen ontstaan, kunnen de kwaliteit en werkzaamheid beïnvloeden. Bij de ontwikkeling van moderne geneesmiddelen is schaalbaarheid geen ondergeschikt detail. Het is een strategische vereiste die bepalend kan zijn voor de vraag of een kandidaat-geneesmiddel daadwerkelijk geproduceerd kan worden.
Van lab naar markt: belangrijke beslissingsmomenten waarop schaalbaarheid in een vroeg stadium zorgt voor een vlotter verloop van de klinische en commerciële productie.
Schaalbaarheid vanaf het begin
Schaalbaarheid moet vanaf het begin in het ontwerp worden meegenomen. Vroegtijdige beslissingen – zoals het vaststellen van kritieke procesparameters, het standaardiseren van technologieën, het uitstippelen van de opschalingsstrategie en het toepassen van datagestuurde procesregeling – dragen bij aan het verminderen van risico's, het verbeteren van de consistentie en het waarborgen van een soepelere overgang van de ontwikkelingsfase via de klinische fasen naar de commerciële productie volgens GMP-normen.
Door ontwikkelings- en productieteams in een vroeg stadium op één lijn te brengen, kunnen bedrijven kostbare herstelwerkzaamheden voorkomen, de technologieoverdracht versnellen en een steviger basis leggen voor naleving van de regelgeving. Een gestructureerde, schaalbare aanpak zorgt er uiteindelijk voor dat producten sneller op de markt komen en maakt een robuuste, herhaalbare productie op commerciële schaal mogelijk.
Waar moet je prioriteit aan geven om de voordelen van een soepele productie te benutten?
Schaalbare bioprocessen zijn afhankelijk van een aantal essentiële factoren.
De eerste van deze factoren is een grondig begrip van het proces zelf, waarbij moet worden vastgesteld welke cruciale variabelen de prestaties beïnvloeden en hoe deze in elke fase van de productontwikkeling kunnen worden geoptimaliseerd.
Zodra deze basis is gelegd, kunnen biofarmaceutische fabrikanten zich richten op de schaalbaarheid van hun apparatuur.
Naarmate de productie toeneemt, moet rekening worden gehouden met alle soorten apparatuur – van bioreactoren tot zuiveringssystemen voor hulpstoffen – om ervoor te zorgen dat grotere batches en grotere volumes soepel kunnen worden verwerkt, zonder dat dit ten koste gaat van de prestaties of tot knelpunten leidt. En tot slot kan een betrouwbare meting het succes van een opschalingsproject maken of breken. Consistente en nauwkeurige gegevens zijn essentieel om weloverwogen beslissingen te kunnen nemen over de operationele efficiëntie, de productiedoorvoer en de kwaliteit gedurende het hele project.
Wat maakt opschaling en technologieoverdracht zo uitdagend?
Uitdagingen bij het opschalen liggen zelden alleen bij de afzonderlijke processtap. Ook analyse en kwaliteitsmeting vormen een uitdaging, aangezien deze moeten meegroeien met het proces.
Veelvoorkomende knelpunten zijn onder meer:
- Verspreide activiteiten gedurende de gehele levenscyclus: onderzoek en ontwikkeling, klinische productie en commerciële productie vinden vaak op verschillende locaties plaats.
- Omgevingen met apparatuur van verschillende fabrikanten: instrumenten van verschillende fabrikanten kunnen gegevens mogelijk niet standaard uitwisselen.
- Afwijkingen in meetresultaten: zelfs vergelijkbare instrumenten van verschillende fabrikanten kunnen zich anders gedragen als gevolg van verschillen in ontwerp, materialen of compensatiealgoritmen.
Veel cruciale parameters worden nog steeds met behulp van offline laboratoriummethoden gemeten. Die aanpak kan leiden tot variabiliteit als gevolg van de bemonsteringstechniek, de manier waarop de monsters worden behandeld en het verschil tussen de procesomstandigheden in realtime en de laboratoriumresultaten. Vertragingen tussen het nemen van monsters en het verkrijgen van gegevens kunnen feedbackregeling verhinderen, de efficiëntie verminderen en het risico op afwijkingen vergroten, vooral wanneer variabelen tijdens een productierun veranderen.
Wanneer de schaal, de locatie of de instrumentatie verandert, neemt de variabiliteit vaak toe. Als de parameterwaarden buiten de specificaties vallen, kan dit gevolgen hebben voor de productkwaliteit en neemt het risico op verlies van een batch toe.
Hoe ontwerp je vanaf het begin een schaalbaar bioproces?
Een succesvolle opschaling begint met een duidelijke omschrijving van een schaalbaar bioproces, met name voor biologische geneesmiddelen en geavanceerde therapieën. Het doel is een proces dat:
- toepasbaar is in de productie;
- op verschillende locaties en met verschillende apparatuur kan worden herhaald;
- geschikt is voor verschillende bioreactoropstellingen.
In de praktijk betekent dit dat er rekening moet worden gehouden met de overdraagbaarheid tussen verschillende scenario's, zoals:
- roestvrij staal versus single use
- verschillende roerwerkontwerpen
- verschillende sensorpoorten en installatiebeperkingen
Schaalbaarheid is een holistische discipline die het volgende omvat:
- Inzicht in processen (wat belangrijk is en waarom). Teams moeten een grondig inzicht hebben in de processen om de cruciale variabelen te kunnen identificeren die van invloed zijn op de prestaties, en om te bepalen hoe deze in elke fase kunnen worden geoptimaliseerd en beheerst, met name de parameters die van belang zijn voor opschaling.
- Hoogwaardige apparatuur (die geschikt moet zijn voor grotere volumes). Bioreactoren, hulpvoorzieningen en zuiveringssystemen moeten grotere batches aankunnen zonder knelpunten of verlies aan prestaties of kwaliteit.
- Betrouwbaarheid van metingen (beslissingen zijn afhankelijk van gegevens). Betrouwbare metingen zijn essentieel voor beslissingen over operationele efficiëntie, doorvoer en kwaliteit. Om deze reden geven veel biotechnologische fabrikanten er de voorkeur aan om de sensor- en analysetechnologie te standaardiseren, van het laboratorium tot en met de grootschalige productie, om meetverschillen tijdens de opschaling te voorkomen.
Waarom een eenvoudige schaalbaarheid belangrijk is
Schaalbare bioprocessen ontstaan niet zomaar – ze zijn gebaseerd op consistente, betrouwbare metingen. Van de eerste experimenten tot de volledige productie: datacontinuïteit is van cruciaal belang om risico's te beperken, de opschaling te versnellen en de opbrengst te waarborgen.
Ontdek waarom schaalbaarheid belangrijk is en hoe een schaalbare meetmethode voor bioprocessen kan bijdragen aan weloverwogen beslissingen in elke fase.
De rol van single-use technologie (SUT) bij het versnellen van procesontwikkeling
Snelheid is het ultieme concurrentievoordeel in de biofarmaceutische industrie.
Elke dag waarmee de ontwikkelingstijd wordt ingekort, kan leiden tot vroegere klinische proeven, snellere indieningen bij regelgevende instanties en een sterkere marktpositie. Single-use technologie (SUT) versnelt dit proces door tijdrovende stappen, zoals reiniging en sterilisatie, overbodig te maken, downtime bij het omstellen te verminderen en parallelle verwerking mogelijk te maken.
SUT biedt een flexibel, modulair alternatief voor traditionele roestvrijstalen systemen. Het maakt een einde aan de tijdrovende reinigings- en sterilisatieprocedures die gebruikelijk zijn bij vaste infrastructuur. Door gebruik te maken van wegwerponderdelen maakt SUT snelle procesherhalingen en naadloze overgangen tussen verschillende productieschalen mogelijk.
Deze flexibiliteit is van cruciaal belang in de huidige competitieve biofarmaceutische industrie.
Voordelen van inline-meting
Voor procesoptimalisatie kan realtime inline-procesanalyse een groot probleem bij het opschalen oplossen: inzicht krijgen in wat er in het proces gebeurt op het moment zelf, ongeacht de schaal.
Een beproefde methode binnen de procesanalytische technologie (PAT) is Raman-spectroscopie. De Raman-systemen van Endress+Hauser maken een realtime, niet-destructieve monitoring van kritieke procesparameters (CPP's) mogelijk.
Raman-systemen maken gebruik van betrouwbare optische methoden om de samenstelling en concentratie te meten, waardoor een continue monitoring mogelijk is van parameters als:
- glucoseconcentratie
- dichtheid van levensvatbare cellen
- lactaat
- aminozuren
- eiwittiter
- celdichtheid
- CQA-surrogaten
Een belangrijk voordeel van opschaling is de consistentie: dezelfde Raman-instrumenten die voor kleinschalige experimenten worden gebruikt, kunnen in grotere bioreactoren worden geïntegreerd. Dit draagt bij aan het handhaven van vergelijkbare meetmethoden in zowel de ontwikkeling als de productie, wat een consistente productkwaliteit bevordert, ook bij de productie van actieve farmaceutische ingrediënten (API's), waar variabiliteit bijzonder grote gevolgen kan hebben.
Inline-metingen vervangen offline bemonstering door realtime inzichten, waardoor snellere beslissingen, betere controle en schaalbare PAT-modellen in alle productiefasen mogelijk worden.
Waarom inline-meting belangrijk is
Offline meetprocessen zijn gebaseerd op bemonstering en analyse achteraf, waardoor het inzicht in en de controle over het proces beperkt blijven. Bij inline-meting worden sensoren daarentegen rechtstreeks in de reactor geïntegreerd, waardoor een continue bewaking van kritieke procesparameters en kwaliteitskenmerken mogelijk wordt. Dit realtime inzicht maakt snellere, beter onderbouwde beslissingen mogelijk en vermindert het risico op variaties of afwijkingen.
Door bemonstering overbodig te maken en consistente optische metingen op alle schaalniveaus mogelijk te maken, bieden inline-workflows een solide basis voor een modelvoorspellende regeling en overdraagbare PAT-modellen. Het resultaat is een robuustere, schaalbare productiestrategie die het inzicht in de processen vergroot, automatisering ondersteunt en de overgang van ontwikkeling naar commerciële productie versnelt.
Een bijkomend voordeel van het gebruik van Raman-spectroscopie in bioprocessen is dat de voorspellende modellen ervan op verschillende productieschalen kunnen worden toegepast. Op voorwaarde dat de optische componenten en de geometrie van de sonde consistent blijven, is de tijdens de analyse verkregen spectrale vingerafdruk stabiel, zowel op laboratoriumschaal als op grotere productieschaal. Deze stabiliteit houdt in dat voorspellende modellen die in het laboratorium zijn ontwikkeld en gevalideerd, met een gerust hart kunnen worden toegepast bij productie op grotere schaal, waardoor de noodzaak van uitgebreide hervalidatieprocessen aanzienlijk wordt verminderd.
Deze naadloze modeloverdracht ondersteunt een consistente regeling op basis van procesanalytische technologie (PAT) tijdens alle fasen van de opschaling, waardoor een betrouwbare procesbewaking en kwaliteitsborging worden gewaarborgd.
Hoe kunnen Memosens-sensoren zo nauwkeurig zijn – en waarom is dat op grote schaal van belang?
Naast inline-analyses is een robuuste sensorinfrastructuur van cruciaal belang voor GMP-processen. Digitale Memosens-sensortechnologie zorgt voor uiterst nauwkeurige metingen met minimale onderhoudsbehoeften dankzij betrouwbare, contactloze signaaloverdracht.
De belangrijkste functies zijn onder meer:
- Plug-and-play, vooraf gekalibreerde sensoren om downtime tot een minimum te beperken
- Digitale gegevensoverdracht om signaalstoringen te voorkomen
- Voorspellend onderhoud om de betrouwbaarheid op lange termijn te verbeteren
Wat levert dit op in de praktijk?
In de praktijk zorgen digitale sensoren voor een soepeler productieproces en een betere afstemming van de operaties tussen verschillende locaties:
- Bijdragen aan de standaardisering van meetpraktijken
- Betrouwbaarheid van gegevens maximaliseren door middel van digitale signaaloverdracht via contactloze connectoren
- Onderhouds- en kalibratieprocessen vereenvoudigen
Deze voordelen worden steeds belangrijker naarmate processen op commerciële schaal worden omgezet in 24-uurs cGMP-activiteiten.
Alles wat u moet weten
Het opschalen van een bioproces van laboratoriumschaal naar GMP-productie is geen lineair proces. Dit vereist vroegtijdige ontwerpbeslissingen die de productkwaliteit waarborgen, overdraagbaarheid mogelijk maken en risico's beperken naarmate volumes, locaties en technologieën veranderen. De onderstaande vragen hebben betrekking op de belangrijkste aandachtspunten die in dit artikel aan de orde komen.
